|
La Verruga Peruana es conocida desde la época precolombina. Los incas la denominaron 'sirki' que significa 'verruga de sangre' en idioma quechua e incluso las lesiones se encuentran representadas en diversos ceramios preincas, así como otras manifestaciones culturales como los monolitos. Al parecer el ejército del antepenúltimo inca, Huayna Cápac, fue diezmado por una epidemia de Verruga Peruana al igual que los conquistadores españoles; en 1630 un médico peruano, Gago Vadillo, se refiere a la enfermedad y posteriormente no se le menciona hasta 1764 en que el médico aragonés Cosme Bueno se refiere a ella como "enfermedad muy molesta y peligrosa" y describe parcialmente el cuadro clínico indicando que tiene dos fases. En 1800 Martin Delgar, médico francés establecido en el Perú, publica un libro de Medicina y Cirugía en el que también se refiere a esta enfermedad. Durante las campañas por la independencia del Perú, el capitán O'Connor y otros soldados patriotas contraen la Verruga Peruana durante su estadía en la provincia de Huaylas, departamento de Ancash (Perú) mencionándola en sus escritos como 'verruga de los libertadores'.
En 1870, durante la construcción del ferrocarril de Lima a La Oroya (ciudad de la sierra central del Perú a 187 km de la capital), que alcanza en algunos puntos altitudes superiores a los 5 000 metros, se desencadenó una grave epidemia de una enfermedad caracterizada por fiebre y anemia grave y que produjo la muerte de 7.000 de los 10.000 trabajadores que construían dicha vía; a esta enfermedad se le denominó Fiebre de La Oroya. Algunos de los sobrevivientes desarrollaron un cuadro eruptivo angiomatoso similar al que presentaban en alguna oportunidad muchos habitantes de la zona. Esto originó dos corrientes de opinión entre los médicos peruanos: aquellos que sostenían que se trataba de dos enfermedades distintas y los que sostenían que eran dos manifestaciones o fases de la misma enfermedad; esta discusión se prolongó hasta 1885 en que un estudiante de medicina, Daniel Alcides Carrión, se inoculó voluntariamente extractos de las lesiones verrucosas de un paciente y desarrolló un cuadro febril y anémico grave, cuya sintomatología fue anotando cuidadosamente hasta que se produjo su deceso. Así, se confirmó la unidad etiológica de ambas manifestaciones, tal como el mismo Carrión había sostenido. Por tanto, en su homenaje, a la verruga peruana también se denomina enfermedad de Carrión. Murillo y col. publicaron, el 2002, un análisis crítico de la experiencia de Carrión, tanto en su contexto histórico, político como económico, cultural, étnico y científico, valora la verdadera dimensión de los hechos, los desmitifica y los relaciona con su proyección futura para la medicina peruana.
En 1905, Alberto Barton comunicó que había identificado al agente causal de la enfermedad, después de pacientes observaciones de la sangre de varios enfermos en fase febril que presentaban microorganismos de forma abastonada en los glóbulos rojos y que después adoptaban morfología cocobacilar al pasar a la etapa eruptiva, denominándolos 'cuerpos endoglobulares'. En 1909 publicó estos hallazgos en la 'Crónica Médica', revista médica de la época; posteriormente, estos agentes fueron denominados Bartonella bacilliformis en su honor.
En 1913, Towsend identifica al vector de la enfermedad. Se trataba de un mosquito que los lugareños llamaban 'titira', al que se denominó Phlebotomus y actualmente, Lutzomyia. Battistini en colaboración con Noguchi en el laboratorio del Instituto Rockefeller fue el primero en cultivar con regularidad la bacteria en 1926.
Otro hito importante lo constituyen los estudios de carácter epidemiológico que Pedro Weiss realizó entre 1926 y 1956 y que han sido fundamentales para comprender la dinámica de propagación de esta afección.
La verruga peruana es una enfermedad infecciosa causada por una bacteria gramnegativa, la Bartonella bacilliformis, transmitida por un vector, un mosquito del género Lutzomyia, que puede presentarse en dos fases: un proceso febril agudo, potencialmente letal y una fase eruptiva crónica.
El género Bartonella fue creado agrupando los géneros Rochalimae (B. quintana, B. henselae, B. elizabethae, B. clarridgeiae y B. vinsonii), Grahamella (B. talpae, B. peromysci, B. grahamii, B. taylorii y B. doshiae), con la única especie del antiguo género Bartonella, la B. bacilliformis, reagrupación que se basó en datos de hibridación de ADN-ADN y comparación de secuencia de genes 16S ARNr. Últimamente se ha aislado algunas especies en animales domésticos o salvajes, tales como B. tribocorum, B. alsatica, B. weissii, B. washoensis y B. koehlereae.
Se presenta en Perú, Ecuador y Colombia, preferentemente entre los 800 m SNM y los 3 000 m SNM.
Se consideran zonas endémicas en el Perú algunas zonas de los departamentos de Piura, La Libertad, Ancash, Lima, Cajamarca, Amazonas, Junín y Huancavelica. Se han reportado casos en Ayacucho y el valle del Mantaro. La mayor zona de endemia la constituye el departamento de Ancash, especialmente el callejón de Huaylas y el de Conchucos.
El principal vector de la Verruga Peruana es la Lutzomyia verrucarum towsend, pero también son vectores de menor importancia L. peruensis, L. bicornus, L. blancasqui, L. cabelleroi, L. gorbitizi, y L. serrana. En Ecuador también se ha identificado como vector a L. neveis y en Colombia a L. columbiana. Estos insectos tiene un periodo de vida de tres meses y pasan por los estadios de huevo, larva, pupa y adulto, este último con una duración de diez a quince días; los machos y las hembras no fecundadas son fitosuccívoros (se alimentan de sabia y néctar) mientras las hembras fecundadas se vuelven hematófagas y se desplazan a centros poblados para picar al hombre en su domicilio; se multiplican abundantemente durante las épocas de lluvias (enero a marzo) que coincide con el aumento en la incidencia de la enfermedad. Las hembras, después de haber chupado sangre, depositan de 40 a 60 huevos, blanquecinos que miden entre 300 y 500 micrómetros, sobre suelos húmedos, ricos en detritos orgánicos de los que se alimentan las larvas; los adultos se refugian en cuevas, oquedades y rincones oscuros. Se están haciendo estudios filogenéticos para relacionar las diferentes especies de vectores utilizando el análisis de secuencias del ADN ribosomal.
En el Perú se han identificado hasta la fecha 131 especies de Lutzomyia. Cinco de las cuales están en relación con leishmaniasis (L. peruensis, L. ayacuchensis, L. tejadai, L. pesce, L. verrucarum) algunas como L. noguchi solo pican a roedores. Además de las Lutzomyias vectores de verruga peruana nombradas anteriormente, se debe agregar L. robusta y L. maranonensis. Una extensa relación de especies de flebotominos incriminados o sospechosos de ser vectores de leishmaniasis y Verruga Peruana ha sido reportado en el 2001.
Después de la inoculación de la B. bacilliformis por el vector, los bacilos infectan las células endoteliales de los vasos capilares (células de Strong) las que luego liberan a las bartonelas a la sangre 'parasitando' los glóbulos rojos, que a su vez estimulan a los macrófagos a fagocitarlos y producen anemia severa; paralelamente se produce una hiperplasia del sistema reticuloendotelial que se traduce en linfadenomegalia, hepatomegalia y esplenomegalia. Unas semanas o meses después se desarrolla la forma cutánea de la enfermedad, apreciándose en las 'verrugas' proliferación endotelial e hiperplasia histiocítica. Al final de la fase febril, frecuentemente se produce una disminución temporal de la inmunidad que ocasiona el desarrollo de infecciones secundarias con diversos gérmenes patógenos.
Las dos formas clínicas, fiebre de La Oroya y la fase eruptiva crónica (denominada también verruga peruana), pueden ocurrir secuencialmente, muchas veces con un periodo intercalar silente, o pueden presentarse una u otra forma solamente.
La invasión masiva de los eritrocitos por las bartonelas con la consiguiente eritrofagocitosis y anemia grave caracteriza a la primera forma clínica o fase aguda de la enfermedad. Llama la atención la habilidad de las bacterias para invadir casi el 100% de los hematíes. Los eritrocitos carecen del citoesqueleto de actina necesario para introducir a la bacteria mediante endocitosis, y mediante diversos experimentos se ha demostrado su rol pasivo en este evento; es la B. bacilliformis la que desempeña un rol activo y este fenotipo de invasividad al eritrocito le es conferido por el gen del 'locus asociado a invasividad' (Ial por sus siglas en inglés), específicamente IalB. Mientras IalA codifica una hidrolasa de polifosfato de dinucleósido importante en la supervivencia de la bacteria, IalB, que tiene una secuencia de señal secretoria de 22 aminoácidos, codifica una proteína que posee 60% de aminoácidos similares a los determinantes de virulencia de Yersinia enterocolítica y Salmonella entérica var. tiphimurium, que en éstas se localiza en la superficie bacteriana. Sin embargo, esta proteína se le encuentra en la parte interna de la membrana de B. bacilliformis y, por tanto, su función sería como transductor de señal o transportador de alguna molécula efectora; lo comprobado es que alterando su secuencia la adherencia e invasividad a los eritrocitos disminuyen en un 47 a 53%.
En la otra fase de la enfermedad, la B. bacilliformis invade las células endoteliales y causa la formación de pápulas o nódulos semejantes a hemangiomas, llamadas verrugas y que pueden persistir hasta por un año. La internalización de la bacteria en la célula endotelial puede efectuarse en forma individual y en pequeños o grandes grupos. A diferencia de lo que sucede con los glóbulos rojos, en esta etapa se requiere el concurso activo de la célula a parasitar. Después de la adhesión a la célula endotelial la bacteria es internalizada mediante un proceso de endocitosis que requiere el reordenamiento del citoesqueleto de actina de la célula endotelial el cual es regulado en parte por pequeñas proteínas unidas a GTP de la familia Rho. Estas proteínas son activadas por las bacterias extracelulares ya sea mediante interacción con receptores específicos o por transferencia de proteínas al citoplasma de la célula huésped y se sabe que la bacteria posee uno o más genes relacionados con transportadores dependientes de ATP. Rho-GTP activado por la bacteria es traslocado a la membrana celular causando protrusiones en ella que engullen a la bacteria mediante fagocitosis dependiente de actina.
Los cambios morfológicos de las células infectadas con la bacteria incluyen la aparición de vesículas internas y localización perinuclear de las bacterias. Una vez dentro de la célula endotelial forma grandes masas intracitoplasmáticas conocidas como inclusiones de Rocha-Lima e induce el incremento de la proliferación de las células endoteliales, la producción de activador de plasminógeno tisular y la angiogénesis. La proliferación endotelial sólo se puede relacionar con incremento de la multiplicación celular o con reducción de la muerte celular (efecto antiapoptótico) habiéndose descrito un factor antiapoptótico. En 1990 se reportó el hallazgo de un factor de 12 a 14 kDa obtenido de B. bacilliformis que induce angiogénesis. Más recientemente se ha identificado que posee una proteína de 61 kDa, GroEL, factor proliferativo que actúa posiblemente mediante la estimulación de la síntesis de citoquinas angiogénicas por la célula endotelial que actuarían en forma autocrina. Además de la proliferación endotelial se ha observado estímulo de la migración de las células endoteliales in vitro, esta habilidad sobre las células endoteliales es exclusiva del género Bartonella.
Al examen histopatológico, las lesiones de la fase eruptiva se sitúan en diferentes niveles, según sean de tipo miliar, nodular o mular.
La miliar se localiza en las dermis papilar y media y las nodular y mular se extienden hasta la hipodermis.
La reacción histológica inicial está caracterizada por la proliferación de células endoteliales, monocitos y macrófagos; figuras mitóticas en número variable, a veces numerosas y asociadas a atipia que pueden confundir con una neoplasia maligna.
Las coloraciones de Warthin Starring revelan la presencia de bacterias diseminadas individualmente y sin tendencia a agregarse.
La coloración con Giemsa pone de manifiesto las clásicas inclusiones de Rocha Lima.
Las células endoteliales proliferantes muestran lúmenes incipientes que les confieren un aspecto semejante al granuloma piogénico. Asimismo, pueden adoptar una disposición nodular o tomar una apariencia compacta.
La forma de las células es variable: cuando bordean los lúmenes son hipertróficas y las que están localizadas extravascularmente presentan un gran núcleo oval o alargado y un citoplasma abundante con tendencia a la eosinofilia; entremezcladas con estas células se observa células de la línea monocito-macrófago, con núcleo más grande y basófilo. Linfocitos, mastocitos y células plasmáticas son encontradas raramente. La asociación de células endoteliales y dendrocitos. Así como la escasez de mastocitos, linfocitos y células plasmáticas son comunes a los tres tipos de verrugas.
Con técnicas inmunhistoquímicas se ha determinado que las verrugas están compuestas de dos poblaciones celulares: las células endoteliales, positivas al factor von Willebrand y Ulex Europaeus lectin I, y los dendrocitos dérmicos que expresan antígenos para el factor XIIIa, HLA-DR, CD68 y receptor del factor de crecimiento epidérmico. Ambas poblaciones son positivas al antígeno α 2-macroglobulina.
El dendrocito es una célula presentadora de antígenos, expresa moléculas de adhesión y su asociación con las células endoteliales en la verruga da la imagen denominada angiomatosis dendrocítica al igual que la angiomatosis bacilar; y también como las células endoteliales, fagocitan bartonelas.
Arias-Stella describe tres tipos de respuesta tisular en la fase eruptiva de la VP: el modelo angiomatoso o de capilares abiertos con sus variantes tipo 'granuloma piogénico' y tipo 'hemangioma epitelioide'; el modelo trabecular o cordoniforme, que a veces también puede asimilarse al 'hemangioma epitelioide'; y el modelo compacto o sólido tipo 'hemangioendotelioma epitelioide'. Asimismo, explica que la presencia de uno u otro modelo está determinado por el plexo vascular donde se origina la erupción, el grado tensional tisular de la zona topográfica tisular y por la cantidad de microorganismos; así el modelo angiomatoso con neocapilares más o menos abiertos asientan en el plexo vascular superficial en tejidos laxos con baja tensión tisular, el modelo trabecular o compacto con espacios vasculares menos visibles en cambio asienta en el plexo vascular profundo, en zonas de mayor presión tisular; la cantidad de gérmenes influye en el grado de proliferación de las células endoteliales.
En otra comunicación, el mismo autor destaca que en el modelo angiomatoso, los neocapilares abiertos están bien constituidos, incluso dilatados, y su similitud con el granuloma piogénico y el hemangioma capilar es ostensible. Cuando estos capilares muestran células endoteliales de citoplasma amplio, poligonal o cúbico, la morfología corresponde al llamado 'hemangioma histiocitoide' o 'hemangioma epitelioide'.
Las verrugas miliares y nodulares superficiales presentan frecuentemente el modelo histológico 'hemangioma histiocitoide'. En las formas mulares, la parte superficial dérmica también muestra el patrón 'hemangioma epitelioide' y el componente dérmico profundo, el modelo compacto. En el modelo trabecular o cordoniforme los capilares no forman espacios abiertos y los lúmenes vasculares no están definidos, por lo que pueden asimilarse al 'hemangioma epitelioide', y se presentan en las formas miliares, nodulares superficiales y profundas. Finalmente, en el modelo compacto, la proliferación endotelial forma mantos celulares densos con escasa o nula separación ente células, citoplasmas eosinófilos amplios, núcleos voluminosos, vesiculares, redondeados o lobulados y figuras mitóticas, lo que lo hace indistinguible del hemangioendotelioma epitelioide y es característico de las lesiones mulares; puede ser confundido con neoplasias. En el modelo compacto se visualizan más frecuentemente los cuerpos de Rocha Lima.
Las llamadas inclusiones de Rocha-Lima o 'clamidozoarios', descritas en 1913, son en realidad masas de bartonelas parcialmente degradadas y entremezcladas con sustancia fundamental intersticial e incorporadas en cisternas citoplasmáticas formadas en las células endoteliales del verrucoma.
En los cortes coloreados con hematoxilina-eosina y con Giemsa no es posible visualizar los microorganismos; con la técnica de Warthin-Starry se les encuentra en gran cantidad en los intersticios y sobre la superficie de las células endoteliales. Se pueden ver formas bacilares y cocoides.
En los nódulos en resolución inicial el número de bacterias intersticiales disminuye y en las lesiones en resolución avanzada no se encuentra gérmenes. Con esta coloración los cuerpos de Rocha-Lima toman una coloración marrón oscura. Una de las características de la fase de resolución de las lesiones, sobre todo nodulares, es la progresiva infiltración por células linfoideas que van reemplazando al componente angiomatoso y llegan a conformar conglomerados linfoproliferativos densos que pueden ser confundidos con un linfoma y que, a veces, requieren de la tipificación inmunohistoquímica para reconocer el carácter policlonal del infiltrado y descartar la posibilidad de esa neoplasia.
|
