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Como sutilmente lo sugirió el Dr. Boggino, y luego ya con nombre completo por los Dres. Chong y Jardines y con opinión compartida por la mayoría se trata de un caso de linfoma de tipo IPSID, una variante del linfoma del MALT. Se trata de un caso antiguo, el primero que pudimos comprobar y como para aquella época no disponiamos de inmunohistoquímica lo enviamos al Dr. Katsuyuki Aozaza en Osaka quien realizó estos estudios y el Dr. Iochi Tani realizó el estudio de IgA.
Años despues con nuestra propia inmunohistoqìmica repetimos los estudios en nuestro hospital, pero no disponiamos de microscopio con cámara por lo que las fotos son de bastante pobre calidad.
ENFERMEDAD INMUNOPROLIFERATIVA DEL INTESTINO DELGADO.
(IPSID-Immunoproliferative Small Intestinal Disease).
DEFINICIÓN: Es una variante de Linfoma del MALT, caracterizada histológicamente por marcada diferenciación plasmática con síntesis de cadenas pesadas alfa y ausencia de cadenas livianas de inmunoglobulinas en células plasmáticas como signo distintivo, preferencialmente localizada en intestino delgado, afectando poblaciones jóvenes de sitios poco privilegiados económicamente.
SINONIMOS: Enfermedad de cadenas alfa, Linfoma Abdominal Mediterráneo, Enfermedad de Seligmann.
HISTORIA: Si bien en la literatura inglesa se considera descripto primeramente en el cercano oriente, algunos autores consideran que esta afección linfomatosa del intestino delgado asociada a malabsorción e hinchazón de los dedos con aspecto de palillo de tambor fue primeramente descripta en 1962 en mestizos pobres del Perú. Reyes P, Larrea R, Leon B y col. 1962
Azar y col. En 1962, llamaron la atención sobre la relativa alta incidencia de linfomas intestinales en Líbano y zonas de cercano oriente, hecho este confirmado por Ramot en Israel en base a estudios epidemiológicos.
Frand y Ramot en 1965, describen 13 casos de linfomas intestinales con marcada proliferación plasmática, asociados a malabsorción, en árabes y judíos no-Ashkenazi en Israel, mientras que Eidelman describió 9 casos adicionales. Este tipo de linfomas fue notificado en otros países de Oriente medio y países mediterráneos como Linfoma Abdominal Mediterráneo.
En 1968 Seligmann y col. Demostraron la síntesis de una proteína anormal en un paciente de 22 años de Siria, con linfoma intestinal y mala absorción, con fragmentos anormales de IgA en suero y orina. Los rasgos clínicos de este paciente fueron descriptos por Ramboud son rasgos similares a los observados en jóvenes árabes y judíos orientales, mientras que esta patología no se describe en Judíos Occidentales. La afección pasa a describirse como Enfermedad de cadenas pesadas alfa.
En 1976 un boletín de expertos de la OMS/WHO edita un boletín donde se denomina a la afección IPSID (Immunoproliferative Small Intestinal Disease) incluyendo en esta a los casos de enfermedad de cadenas pesadas alfa y linfoma abdominal mediterráneo.
En 1977 Galian y col. Describieron mejor las características histológicas de estos linfomas dividiéndolos en 3 estadios, A) Limitado a la mucosa, B) Afectando submucosa y C) linfoma franco. Además reconociendo que en estadios tempranos existe respuesta a los antibióticos.
En 1983 Isaacson y col. Notan la similitud de casos de IPSID con linfomas extra-ganglionares de tipo MALT y propone que IPSID representa un subtipo de linfoma del MALT ya que tiene todas las características de este. Además posteriormente muestra que algunos casos son asociados a restricción isotípica de cadenas livianas de inmunoglobulinas y demostrando además reordenamiento clonal de genes de cadenas pesadas de inmunoglobulinas ya en estadios tempranos de la enfermedad.
Finalmente la clasificación de la WHO/OMS (2001 y su actualización de 2008) lo incluye como linfoma B considerándolo una variedad de los linfomas del MALT.
IPSID una enfermedad prevalente en Oriente medio, incluyendo Beirut, Israel y países mediterráneos, pero luego descripta en diferentes países de África especialmente en la región de Cape Town, pero también posteriormente en Iraq, Irán y Túnez, y más tarde en La India, México etc., es actualmente considerado un linfoma del III mundo.
EPIDEMIOLOGIA: A pesar de que la población afectada es vista mayormente en la segunda y tercera década de la vida, se han observado casos en todas las edades, sin una clara preferencia de sexo. Existe cierta predisposición étnica en algunas regiones geográficas y se halla asociado mayormente a bajo estatus económico.
RASGOS CLINICOS: Los pacientes presentan historia de diarrea crónica, dolor abdominal, distensión abdominal, nauseas y vómitos, marcada pérdida de peso, fiebre de bajo grado y melena. Ocasionalmente se presentan como un abdomen agudo secundario a obstrucción intestinal o intususcepción y mas raramente a perforación intestinal. La diarrea puede presentarse con rasgos de esteatorrea, o puede ser acuosa, a veces tan intensa que requieren de urgente administración de fluidos y electrolitos. Cuando es severa puede llevar a nefropatía hipocalémica con poliuria.
Frecuentes síntomas son emaciación, cambio de los dedos que toman forma cúbica, masa abdominal, edema, sensibilidad abdominal, ocasionalmente se observa tetania. No se observa hepato-esplenomegalia, ni adenopatía periférica.
Entre los hallazgos de laboratorio pueden citarse, malabsorción, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, anemia moderada usualmente hipocrómica, hipoalbuminemia, fosfatasa alcalina elevada, sangre oculta en heces y una variedad de parásitos de las cuales Giardia se considera la más frecuente, en nuestros casos se observó asociación con Áscaris duodenalis.
MORFOLOGIA: En estudios histológicos se observa una masiva proliferación plasmática o linfoplasmocitaria en la mucosa superficial que produce atrofia y ensanchamiento vellositario sin afectar la integridad del epitelio de superficie, pero produciendo agrandamiento de las criptas de Lieberkuhn y finalmente una obliteración de la arquitectura vellosa es observada. Usualmente es afectado el intestino delgado superior y la infiltración plasmocitaria es masiva afectando la totalidad de la pared frecuentemente. Histológicamente en la mucosa se observa masiva infiltración por células plasmática o mas raramente linfoplasmocitarias, se observan lesiones linfoepiteliales con células de tipo centrocitos infiltrando estructuras glandulares. En la submucosa puede observarse raramente células centrocitoides predominantes y más frecuentemente células de tipo plasmoblasticos incluyendo formas bizarras antes denominado sarcoma plasmocítico.
Se consideran 3 estadios en IPSID,
Estadio A) donde las células neoplásicas se encuentran limitadas en la mucosa y ganglios mesentéricos, con predominio de células plasmáticas o linfoplasmocitarias.
Estadio B) Además de las características descriptas en A, las células neoplásicas infiltran la submucosa y se extienden a través de la muscular de la mucosa. Las células centrocitoides presentes en escaso número en el estadio A, aumentan en su proporción significativamente, observándose lesiones linfoepiteliales y un infiltrado difuso con cierta modularidad que corresponde a los folículos linfoides que muestran colonización por células centrocitoides que resultan en nódulos linfomatosos. Existe atrofia vellositaria parcial o total.
Estadio C) La proliferación neoplásica se presenta como masas linfomatosas con transformación en linfoma de alto grado, donde las células frecuentemente muestran morfología de tipo plasmoblastos e inmunoblastos y células con morfología bizarra son frecuentes.
INMUNOFENOTIPO: Los estudios de inmunohistoquímica muestran una expresión dual de las células neoplásicas a través de la infiltración parietal. Las células centrocitoides son CD20 y también positivas para CD79a y Bcl-2. Los plasmocitos de la mucosa muestran positividad para CD138 y a veces para CD79a, siendo CD20 negativas. Las células neoplásicas son positivas para IgA, casi siempre de subclase IgA1 y ocasionalmente ambas IgA1 e IgA2, tanto en plasmocitos, células centrocitoides como inmunoblastos o células transformadas.
No se observa expresión de cadenas livianas de inmunoglobulinas, pero en una minoría de pacientes estas pueden ser sintetizadas y en ese caso observarse restricción de cadenas livianas de inmunoglobulinas. Ciclina D1, CD23, CD43, CD5 y CD3 son negativos. CD21 y CD10 pueden demostrar los folículos linfoides en la proliferación linfomatosa.
Isaacson y Price estudiaron 3 casos de Sud África y uno de Sudan en los cuales la cadena alfa fue identificada en suero, en este estudio además de demostrar inmunohistoquímicante la subclase 1 de cadena alfa, también identificaron cadenas livianas de inmunoglobulinas monotípicas (en 3 casos kappa y el restante lambda) en las células linfomatosas de los 4 pacientes y en 2 casos en las células plasmáticas.
PATOGENIA:
La búsqueda de factores patogénicos estuvo relacionada a los rasgos conocidos de este linfoma, como factores étnicos, distribución geográfica y temprana respuesta a antibióticos. Se ha llamado la atención sobre una fuerte asociación de IPSID con antígenos leucocitarios humanos (HLA) AW19, A9 y B12.
Recientemente Lecluit y col. Demostraron la presencia de Campilobacter jejuni en casos de ISPID con respuesta a antibióticos, utilizando FISH e inmunohistoquímica. Es posible especular que la estimulación crónica producida por Campilobacter jejuni pero quizás también por Vibrio cholerae, ya que IPSID es prevalente en áreas endémicas para esta bacteria, produce una respuesta con células plasmáticas productoras de IgA que proliferan en la lámina propia de la mucosa intestinal. La presencia de células B mutadas, bajo esas circunstancias puede diferenciarse en células plasmáticas aberrantes y llevar a la síntesis de proteínas truncadas de cadenas pesadas alfa. La ausencia de determinantes de regiones variables en la superficie de estas células puede otorgar una ventaja selectiva por eliminación idiotípica y escape a la respuesta regulatoria normal inmune. A pesar de que el evento inicial no es conocido eventos mutacionales (ongoing mutations) presumiblemente en el gen Pax-5 y otros oncogenes puede llevar a progresión neoplásica en linfomas de características linfoplasmocitarias e inmunoblasticas, en la fase linfomatosa de IPSID.
(IPSID-Immunoproliferative Intestinal Small Disease).
DEFINITION: It is a variant of the MALT Lymphoma, histologically characterized by conspicuous plasmatic differentiation with synthesis of heavy chains alpha and absence of light chains of immunoglobulin in plasmatic cells as distinguishing sign, preferential located in the small intestine, affecting young populations of sites underprivileged economically.
SYNONYMOUS: Alpha Chain Disease, Mediterranean Abdominal Lymphoma, Seligmann Disease.
HISTORY: Although in English Literature IPSID are considers first described in the near east, some authors consider that this intestinal lymphomatous affection associated to bad absorption and swelling of the fingers was firstly described in 1962 in poor people of Peru.
AZAR et al. In 1962, they called the attention on the relative incidence of intestinal lymphomas in Lebanon and zones of near east, fact this confirmed by Ramot in Israel on the basis of epidemiologic studies.
Frand and Ramot in 1965, describe 13 cases of intestinal lymphomas with conspicuous plasmatic proliferation, associated to bad absorption in Arabs and no-Ashkenazi Jews in Israel, whereas Eidelman described 9 additional cases. This type of lymphomas was notified in other countries of the Middle East and Mediterranean countries as Mediterranean Abdominal Lymphoma.
In 1968 Seligmann et al. They demonstrated an abnormal protein synthesis in a 22 years patient of Syria with intestinal lymphoma and bad absorption with abnormal fragments of IgA in serums. The clinical characteristics of this patient were described by Ramboud and similar characteristics where observed in Eastern Arab and Jewish young people, whereas this pathology is not described in Western Jews. The affection happens to tell as alpha-heavy chains disease.
In 1976 a panel of experts of the OMS/WHO publishes a bulletin where it is denominated this affection as IPSID (Immunoproliferative Small Intestinal Disease) including among this term the alpha heavy chains disease and Mediterranean abdominal lymphoma cases.
In 1977 Galian et al... They described better to the histological characteristics of these lymphomas dividing them in 3 stages, A) Limited the mucosa, B) Affecting sub mucous and C) frank lymphoma. In addition an answer to antibiotics in early stages was recognized.
In 1983 Isaacson et al. Notice the similarity of IPSID with extra-nodal MALT lymphomas cases and proposes that IPSID represents a subtype of MALT lymphoma since has all the characteristics of this. In addition later sample that some cases are associated to isotopic restriction of light chains of immunoglobulin and demonstrating in addition clonal rearrangement of heavy chains genes of immunoglobulin already in early stages of the disease.
Finally the classification of the WHO/OMS (2001 and its update of 2008) include B-cell lymphoma considering it as a variety of MALT lymphoma.
IPSID is a prevalence disease in the Middle East, including Beirut, Mediterranean Israel and countries, but also described in different countries from Africa especially in Cape Town region but also later in Iraq, Iran and Tunisia, and later in India, Mexico etc., Today are consider a third world lymphoma.
EPIDEMIOLOGY: Although the affected population is mainly in the second and third decade of the life, cases in all the ages have been observed, without a clear preference of sex. Certain ethnic predisposition in some geographic regions exists and is mainly associated to poor economic status.
CLINICAL CHARACTERISTICS: The patients present a history of chronic diarrhea, abdominal pain, abdominal distension, you feel nauseous and vomits, noticeable loss of weight, fever of low degree and melena. Occasionally intestinal obstruction a secondary acute abdomen to or intussusceptions appears like and but rarely to intestinal perforation. Frequent symptoms are emaciation, change of the fingers that take cubical form, abdominal mass, edema, abdominal sensitivity. It is not observe hepato-splenomegaly, nor peripheral adenopathy.
MORPHOLOGY: In histological studies a massive plasmatic or lympho-plasmocitary proliferation in the superficial mucosa is observed that produces atrophy and vellositary widening without affecting the integrity of epithelium of surface, but producing enlargement of the Lieberkuhn crypts of and finally an obliteration of the villous architecture is observed. Usually the superior intestinal layer is affected and the plasmocitary infiltration is massive affecting the totality of the wall frequently. Histological in the mucosa is observed massive plasmatic infiltration by cells or but rarely lympho-plasmocitary cell and lymphoepitelial lesion can be observe with centrocyte like cells infiltrating glandular structures. In the sub mucosa it can be observed predominant centrocytoid cells rarely and more frequently plasmablast cells of type including giant forms before denominated plasmocytic sarcoma.
3 stages in IPSID are considered, Stage A) where the neoplásicas cells are limited in the mucosa and mesenteric lymph nodes, with predominance of plasmatic or lymphoplasmaytic cells. Stage B) In addition to the characteristics described in A, the neoplásicas cells infiltrate the submucosa layer and they extend through the muscular of the mucosae. The presence of centrocytoid cells in little number in the stage A, increase significantly in their proportion in this stage, being observed lymphoepithelial lesions and diffuse infiltrating with certain modularity that corresponds to the lymph follicles that show colonization by centrocytoid cells that are in lymphomatous nodules. Partial or total vellositary atrophy exists. Stage C) The neoplastic proliferation appears as lymphomatous masses with transformation in high grade lymphoma, where plasmablast cells and immunoblast are observed including bizarre cells are frequent.
INMUNOPHENOTYPE: A dual populations of cells are seen with Centrocyte-like lcells CD20+,CD79a+ and Bcl-2+/-, and the plasma cells CD138+, CD79a+ and CD20-.
The neoplastic cells are IgA+, in allmost all cases IgA1 sub-class in Plasma cells, centrocyte-like cells and immunoblast.
General speaking immunoglobulin ligth chains are not expressed but can be express with isotypic restriction. Ciclin D1, CD23, CD43, CD5 and CD3 are negatives. CD21 & CD10 can highlight lymph follicles in the lymphomatous proliferation.
Isaacson y Price published 3 cases from South Africa an one from Sudan with alfa chain identified in serum and also with expression of monotypic ligth chain of immunoglobulin.
PATHOGENY:
Recently Lecluit et al. demostrated the presence of Campilobacter jejuni in ISPID cases with answer to antibiotic therapy by means using FISH and immunohistochemestry. It is possible speculate a relationship as etiological agent.
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